Articles

1

„telomery chrání genetický materiál,“ říká Titia de Lange, Profesor Leon Hess v Rockefelleru. „DNA v telomerách se zkracuje, když se buňky dělí, a nakonec zastaví buněčné dělení, když je rezerva telomer vyčerpána.“

nové výsledky z laboratoře de Lange poskytují první důkaz, že zkrácení telomer pomáhá předcházet rakovině u lidí, pravděpodobně kvůli své schopnosti omezit dělení buněk. Publikováno v eLife, zjištění byla získána analýzou mutací v rodinách s výjimečnou historií rakoviny, a představují odpověď na desetiletí starou otázku o vztahu mezi telomery a rakovinou.

dlouhodobá diskuse

v kmenových buňkách, včetně těch, které vytvářejí vajíčka a spermie, jsou telomery udržovány telomerázou, enzymem, který přidává telomerní DNA na konce chromozomů. Telomeráza však není přítomna v normálních lidských buňkách,a proto jejich telomery uschnou. Tento program zkrácení telomer omezuje počet dělení normálních lidských buněk na přibližně 50.

myšlenka, že zkrácení telomer by mohlo být součástí obrany těla proti rakovině, byla poprvé navržena před desítkami let. Jakmile se nádorová buňka v raném stádiu rozdělí 50krát, vědci si představovali, že vyčerpání rezervy telomer by zablokovalo další vývoj rakoviny. Pouze ty rakoviny, které dokáží aktivovat telomerázu, by prorazily tuto bariéru.

reklama

Zdálo se, že klinická pozorování podporují tuto hypotézu. „Většina klinicky detekovatelných rakovin znovu aktivovala telomerázu, často prostřednictvím mutací,“ říká de Lange. Experimenty na myších navíc ukázaly, že zkrácení telomer může skutečně chránit před rakovinou. Nicméně důkazy o tumor supresorovém systému telomer zůstaly v posledních dvou desetiletích nepolapitelné a jeho existence u lidí zůstala kontroverzní.

řešení desetiletí starého problému

cesta supresoru tumoru telomer může fungovat pouze tehdy, pokud se narodíme s telomery správné délky; pokud jsou telomery příliš dlouhé, rezerva telomer by se nevyčerpala včas, aby zastavila vývoj rakoviny. Delší telomery umožní rakovinným buňkám další dělení, během nichž se mutace mohou vplížit do genetického kódu, včetně mutací, které aktivují telomerázu.

po desetiletí de Langeova laboratoř studuje složitý proces, kterým jsou telomery regulovány. Ona a další identifikovali sadu proteinů, které mohou omezit délku telomer v kultivovaných lidských buňkách, mezi nimi protein zvaný TIN2. Když je TIN2 inhibován, telomeráza běží divoce a nadměrně prodlužuje telomery. Nebylo však známo, zda TIN2 také reguloval délku telomer při narození.

patová situace na tumor supresoru telomer pokračovala, dokud lékaři v Radboud University Medical Center v Holandsku neoslovili de Lange o několika rodinách náchylných k rakovině. Lékaři zjistili, že tyto rodiny měly mutace v TINF2, gen, který kóduje protein TIN2 instrumentální pro kontrolu délky telomer. Tehdy požádali de Lange, aby vstoupil.

Isabelle Schmutz, žena&vědecká postdoktorandka v laboratoři de Lange, použila technologii úpravy genů CRISPR k inženýrství buněk s přesně stejnými mutacemi, jaké byly pozorovány v Nizozemských rodinách, a zkoumala výsledné mutantní buňky. Zjistila, že mutantní buňky mají plně funkční telomery a žádnou genomickou nestabilitu. Byly to pro všechny záměry a účely normální zdravé buňky.

ale s buňkami byla jedna věc špatná. „Jejich telomery byly příliš dlouhé,“ říká de Lange. Podobně byly telomery pacienta neobvykle dlouhé. „Tito pacienti mají telomery, které jsou daleko nad 99. percentilem,“ říká de Lange.

„data ukazují, že pokud se narodíte s dlouhými telomery, máte větší riziko vzniku rakoviny,“ říká de Lange. „Vidíme, jak ztráta tumorové supresorové dráhy telomer v těchto rodinách vede k rakovině prsu, kolorektálnímu karcinomu, melanomu a rakovině štítné žlázy. Tyto rakoviny by za normálních okolností byly blokovány zkrácením telomer. Široké spektrum rakovin v těchto rodinách ukazuje sílu tumor supresorové dráhy telomer.“

studie je demonstrací síly základní vědy k transformaci našeho chápání medicíny. „To, jak jsou telomery regulovány, je zásadní problém,“ říká de Lange. „A prací na základním problému jsme nakonec dokázali pochopit původ lidské nemoci.“

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.