Articles

Ændring af taktik i mellemliggende HCC: TACE plus sorafenib / Gut

  • lever
  • kræft

hepatocellulært carcinom (HCC) repræsenterer et alvorligt helbredsproblem, hovedsageligt på grund af den høje kræftrelaterede dødelighed. Transarteriel kemoembolisering (TACE) anvendes i øjeblikket som førstelinjebehandling for HCC i mellemstadiet (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage B), på trods af at dette stadium omfatter patienter med en bred vifte af leverfunktion, variabelt tumorantal og størrelse.1-4 i klinisk praksis er det kun 50% -60% af patienterne med BCLC fase B, der drager fordel af TACE, så TACE gentages normalt for at opnå maksimal tumor recession. De vigtigste faktorer, der påvirker effektiviteten af TACE, omfatter forværring af både leverfunktion og recidivrate. Sidstnævnte er resultatet af det angiogene respons udløst af TACE-induceret hypoksi, som stimulerer resterende tumorvækst.5 Dette har ført til konceptet om, at kombination af TACE med en antiangiogen behandling som sorafenib vil give bedre tumorkontrol.6 i løbet af det sidste årti blev denne hypotese testet i flere forsøg, men resultaterne var inkonsekvente.7-10 ifølge en nylig metaanalyse var kombinationen af TACE plus sorafenib for inoperabel HCC overlegen med hensyn til tid til progression, men ikke i samlet overlevelse (OS).11

i Gut offentliggøres et nyt forsøg, der kombinerer TACE med sorafenib, TACTICS trial.12 forfatterne rapporterer, at hos patienter med BCLC-fase B nåede den progressionsfri overlevelse (PFS), som var 13 måneder med TACE alene, 25 måneder med tilsætning af sorafenib til TACE. Tilsvarende steg tiden til ubehandlet (unTACEable) progression signifikant fra 21 Til 27 måneder. Der blev ikke observeret signifikante forskelle i bivirkninger mellem de to behandlingsarme. Dette forsøg skiller sig ud for at være klart positivt med længere tid til at nå endepunkter end i tidligere forsøg (tabel 1).

se denne tabel:

  • Vis inline
  • Vis popup
tabel 1

tace plus sorafenib-forsøg for BCLC fase B

flere aspekter af TACTICS trial skal diskuteres. Dette forsøg anvendte nye tace-progressionskriterier, ifølge hvilke PFS blev defineret som tiden til enten unTACEable progression eller død. I øjeblikket er de mest almindeligt anvendte evalueringsradiologiske kriterier for respons på TACE er baseret på måling af enten tumoren som helhed (Responsevalueringskriterier i faste tumorer V. 1.1) eller af dens levedygtige del (modificeret Responsevalueringskriterier i faste tumorer) uden at tage hensyn til mønstrene for HCC-progression.13 I TACTICS-forsøget evaluerede forfatterne behandlingen baseret på Responsevalueringskriterierne i leverkræft (RECICL), hvorefter nye intrahepatiske læsioner ikke længere blev betragtet som progressiv sygdom (PD). PFS blev defineret som tiden fra randomisering til PD eller død af en hvilken som helst årsag, og de definerer progression som ubehandlet (UnTACEable) progression forårsaget af en patients manglende evne til yderligere at modtage eller drage fordel af TACE af årsager, der omfattede intrahepatisk tumorprogression (25% stigning versus baseline) ifølge RECICL, påvisning af ekstrahepatisk spredning, vaskulær invasion eller forbigående forringelse af leverfunktionen til Child – Pugh C efter TACE.

tidspunktet for administration af sorafenib i forhold til TACE er vigtigt og adskiller sig mellem forskellige undersøgelser. Flere tilgange er blevet testet for tidspunktet for sorafenib-initiering: (1) sekventiel administration, (2) den afbrudte administration og (3) den kontinuerlige administration.14 den sekventielle tilgang involverer behandling af patienter med TACE og derefter initiering af sorafenib-behandlingen (som en adjuverende terapi), når TACE-sessionerne er afsluttet.7 8 den afbrudte tilgang indebærer, at patienter placeres i behandling med sorafenib mellem TACE-sessionerne og sætter sorafenib på pause under TACE for at undgå mulige bivirkninger.9 10 i den kontinuerlige tilgang ordineres patienter sorafenib uden afbrydelse før, under og efter TACE. Selvom de to første tilgange kan være bedre til at reducere komplikationer, har den tredje tilgang fordelen ved potentielt at eliminere det angiogene respons efter TACE-induceret hypoksi og kan derfor forhindre tumorvækst efter TACE.15 gennemførligheden af denne tilgang blev demonstreret i et indledende fase i-forsøg, der vurderede sorafenib givet kontinuerligt, og som begyndte 7 dage før TACE.16 i TACTICS-studiet startede patienter inkluderet i tace plus sorafenib-armen sorafenib 2-3 uger før TACE i en dosis på 400 mg en gang dagligt. Denne fremgangsmåde havde til formål at normalisere tumorvaskulaturen, forbedre TACE-effektiviteten og undertrykke kaskaden af proangiogenetiske signalveje udløst af TACE-induceret hypoksi. I TACTICS-forsøget blev TACE administreret ‘on demand’ ved væksten af de levedygtige læsioner, mens i fase 2space-forsøget blev TACE-sessionerne planlagt.9

den population, Der er indskrevet i TACTICS-studiet, adskiller sig signifikant fra patientpopulationen, der er indskrevet i tidligere forsøg, der kombinerer TACE med sorafenib. I TACTICS-forsøget blev 80% af patienterne klassificeret som havende Child-Pugh A5 sammenlignet med 60% -68% i tidligere forsøg.7-10 ikke overraskende har patienter med et mindre avanceret Child-Pugh-stadium en tendens til at have et længere OS, når de behandles med sorafenib.15 En anden mulig forskel i patientpopulationen er procentdelen af ikke-cirrotiske patienter. I tidligere forsøg udgjorde kohorterne op til 80% af cirrotiske patienter, mens denne andel ikke var angivet i TACTICS-forsøget.

disse specificiteter i TACTICS-forsøgsdesignet resulterede i en længere sorafenib-behandlingslængde (38 uger) sammenlignet med tidligere forsøg (17-21 uger). Da BCLC fase B omfatter en heterogen patientpopulation, er omhyggelig patientvalg afgørende. I denne indstilling opstår der flere spørgsmål: (1) Hvad er fordelen ved at tilføje sorafenib til TACE ikke kun med hensyn til sygdomsbekæmpelse, men også med hensyn til livskvalitet og omkostninger? (2) Hvilke patienter vil have størst gavn af kombinationen TACE og sorafenib (Asiatisk/ikke-Asiatisk, cirrotisk/ikke cirrotisk)? (3) Hvilke kriterier er de mest hensigtsmæssige til vurdering af terapeutisk respons? Svarene på disse spørgsmål er afgørende for at definere målpopulationen og designe den optimale protokol. Undersøgelsen foretaget af Kudo et al fremhæver behovet for at optimere behandlingen til patienter med BCLC fase B. 12 for at opnå dette, omdefinering af kriterierne for både patientudvælgelse og behandlingsevaluering kan være påkrævet. Indtil nye forsøg med BCLC-trin B bekræfter resultaterne opnået af Kudo et al, er det fortsat et spørgsmål om debat, om kombinationen af TACE plus sorafenib er et passende valg af behandling for alle patienter med mellemliggende HCC, eller om det kun skal reserveres til en bestemt gruppe. Fremtidige undersøgelser, der sammenligner TACE plus sorafenib versus sorafenib alene i BCLC fase B, kan yderligere forbedre vores forståelse af den reelle fordel ved at tilføje sorafenib til TACE.

    1. Marrero JA,
    2. Kulik LM,
    3. Sirlin CB, et al

    . Diagnose, iscenesættelse og styring af hepatocellulært carcinom: 2018 praksis vejledning af American association for study of liver diseases. Hepatologi 2018; 68:723-50.doi: 10.1002 / hep.29913

    1. Omata M,
    2. Cheng A-L,
    3. Kokudo N, et al

    . Retningslinjer for klinisk praksis i Asien og Stillehavet om håndtering af hepatocellulært carcinom: en opdatering fra 2017. Hepatol Int 2017;11:317–70.doi: 10.1007 / s12072-017-9799-9

    1. Korean Liver Cancer Association
    2. National Cancer Center

    . 2018 Korean liver cancer Association – National cancer center Korea praksis retningslinjer for håndtering af hepatocellulært carcinom. Tarm Lever 2019; 13:227-99.doi: 10.5009 / gnl19024

    1. Bolondi L,
    2. Burroughs A,
    3. Dufour J-F, et al

    . Heterogenitet hos patienter med mellemliggende (BCLC B) hepatocellulært carcinom: forslag til underklassificering for at lette behandlingsbeslutninger. Semin Lever Dis 2012;32:348-59.doi: 10.1055 / s-0032-1329906

    1. Lencioni R

    . Loco-Regional behandling af hepatocellulært carcinom. Hepatologi 2010; 52:762-73.doi: 10.1002 / hep.23725

    1. Dufour J-F,
    2. Johnson P

    . Leverkræft: fra molekylær patogenese til nye terapier: resume af EASL single topic conference. J Hepatol 2010; 52: 296-304.doi: 10.1016 / j. jhep.2009.11.010

    1. Kudo M,
    2. Imanaka K,
    3. Chida N, et al

    . Fase III-undersøgelse af sorafenib efter transarteriel kemoembolisering hos japanske og koreanske patienter med inoperabelt hepatocellulært carcinom. Eur J Kræft 2011; 47: 2117-27.doi: 10.1016 / j.ejca.2011.05.007

    1. Park J-V,
    2. Koh YH,
    3. Kim HB, et al

    . Fase II-undersøgelse af samtidig transarteriel kemoembolisering og sorafenib hos patienter med inoperabelt hepatocellulært carcinom. J Hepatol 2012; 56: 1336-42.doi: 10.1016 / j. jhep.2012.01.006

    1. Lencioni R,
    2. Llovet JM,
    3. Han G, et al

    . Sorafenib eller placebo plus TACE med doksorubicin-eluerende perler til mellemstadium HCC: rumforsøget. J Hepatol 2016; 64: 1090-8.doi: 10.1016 / j. jhep.2016.01.012

    1. Meyer T,
    2. ræv R,
    3. Ma YT, et al

    . Sorafenib i kombination med transarteriel kemoembolisering hos patienter med inoperabelt hepatocellulært carcinom (TACE 2): et randomiseret placebokontrolleret, dobbeltblindet fase 3-studie. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 565-75.doi: 10.1016 / S2468-1253(17)30156-5

    1. Li L,
    2. Ja V,
    3. Vang M, et al

    . Transarteriel kemoembolisering plus sorafenib til behandling af inoperabelt hepatocellulært carcinom: en systematisk gennemgang og metaanalyse. BMC Gastroenterol 2018; 18: 138.doi: 10.1186 / s12876-018-0849-0

    1. Kudo M,
    2. Ueshima K,
    3. Ikeda M, et al

    . Randomiseret, prospektivt multicenter-forsøg med transarteriel kemoembolisering (TACE) plus sorafenib sammenlignet med tace alene hos patienter med hepatocellulært carcinom: TACTICS-forsøg 2019.

    1. Tovoli F,
    2. Rensulli M,
    3. Granito A, et al

    . Radiologiske kriterier for respons på systemiske behandlinger for hepatocellulært carcinom. Hepat Oncol 2017; 4: 129-37.doi: 10.2217 / hep-2017-0018

    1. Strebel BM,
    2. Dufour J-F

    . Kombineret tilgang til hepatocellulært carcinom: et nyt behandlingskoncept for ikke-resekterbar sygdom. Ekspert Rev Anticancer Ther 2008; 8: 1743-9.doi: 10.1586 / 14737140.8.11.1743

    1. ia,
    2. Tsoulfas G

    . Udvikling af sorafenibs rolle i håndteringen af hepatocellulært carcinom. Verden J Clin Oncol 2017; 8:203-13.doi: 10.5306 / DK.v8.i3.203

    1. Dufour J-F,
    2. Hoppe H,
    3. Heim MH, et al

    . Kontinuerlig administration af sorafenib i kombination med transarteriel kemoembolisering hos patienter med hepatocellulært carcinom: resultater af en fase i-undersøgelse. Onkolog 2010; 15: 1198-204.doi: 10.1634 / theoncologist.2010-0180

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.