Articles

1

“telomerer beskytter det genetiske materiale,” siger Titia de Lange, Leon Hess-Professor ved Rockefeller. “DNA’ et i telomerer forkortes, når celler deler sig, og til sidst stopper celledeling, når telomerreserven er udtømt.”

nye resultater fra De Lange ‘ s laboratorium giver det første bevis for, at telomerforkortelse hjælper med at forhindre kræft hos mennesker, sandsynligvis på grund af dets magt til at begrænse celledeling. Offentliggjort i eLife, resultaterne blev opnået ved at analysere mutationer i familier med usædvanlige kræfthistorier, og de præsenterer svaret på et årtier gammelt spørgsmål om forholdet mellem telomerer og kræft.

en langvarig kontrovers

i stamceller, herunder dem, der genererer æg og sæd, opretholdes telomerer af telomerase, et ferment, der tilføjer telomer DNA til enderne af kromosomer. Telomerase er imidlertid ikke til stede i normale humane celler, hvorfor deres telomerer visner væk. Dette telomerforkortelsesprogram begrænser antallet af divisioner af normale humane celler til omkring 50.

ideen om, at telomerforkortelse kunne være en del af kroppens forsvar mod kræft, blev først foreslået for årtier siden. Når en tumorcelle i det tidlige stadium er delt 50 gange, forestillede forskere sig, at udtømning af telomerreserven ville blokere yderligere kræftudvikling. Kun de kræftformer, der formår at aktivere telomerase, ville bryde igennem denne barriere.

reklame

kliniske observationer syntes at understøtte denne hypotese. “De fleste klinisk påviselige kræftformer har genaktiveret telomerase, ofte gennem mutationer,” siger de Lange. Desuden viste museksperimenter, at forkortelse af telomerer faktisk kan beskytte mod kræft. Ikke desto mindre forblev bevis for telomer tumor suppressor system undvigende i de sidste to årtier, og dets eksistens hos mennesker forblev kontroversiel.

løsningen på et årtier gammelt problem

telomer tumor suppressor vej kan kun fungere, hvis vi er født med telomerer af den rigtige længde; hvis telomererne er for lange, ville telomerreserven ikke løbe tør i tide for at stoppe kræftudviklingen. Længere telomerer vil give kræftceller yderligere divisioner, hvor mutationer kan krybe ind i den genetiske kode, herunder mutationer, der aktiverer telomerase.

i årtier har de Lange ‘ s laboratorium studeret den komplekse proces, hvormed telomerer reguleres. Hun og andre identificerede et sæt proteiner, der kan begrænse telomerlængden i dyrkede humane celler, blandt dem et protein kaldet TIN2. Når TIN2 hæmmes, løber telomerase vild og forlænger telomerer. Men det vides ikke, om TIN2 også regulerede telomerlængden ved fødslen.

dødvandet på telomer-tumorundertrykkeren fortsatte, indtil læger ved Radboud University Medical Center i Holland nåede ud til De Lange om flere kræftudsatte familier. Lægerne fandt ud af, at disse familier havde mutationer i TINF2, genet, der koder for TIN2-proteinet, der er medvirkende til at kontrollere telomerlængden. Det var da de bad de Lange om at træde ind.

Isabelle Schmut, en kvinde & Videnskabspostdoktor i de Lange lab, brugte CRISPR genredigeringsteknologi til at konstruere celler med nøjagtigt de samme mutationer som dem, der ses i de hollandske familier og undersøgte de resulterende mutantceller. Hun fandt ud af, at de mutante celler havde fuldt funktionelle telomerer og ingen genomisk ustabilitet. De var til alle formål normale sunde celler.

men der var en ting galt med cellerne. “Deres telomerer blev for lange,” siger de Lange. Tilsvarende var patientens telomerer usædvanligt lange. “Disse patienter har telomerer, der ligger langt over den 99. percentil,” siger de Lange.

“dataene viser, at hvis du er født med lange telomerer, har du større risiko for at få kræft,” siger de Lange. “Vi ser, hvordan tabet af telomer tumor suppressor vej i disse familier fører til brystkræft, kolorektal cancer, melanom og skjoldbruskkirtelkræft. Disse kræftformer ville normalt være blevet blokeret af telomerforkortelse. Det brede spektrum af kræftformer i disse familier viser kraften i telomer tumor suppressor vej.”

undersøgelsen er demonstration af grundvidenskabens magt til at omdanne vores forståelse af medicin. “Hvordan telomerer reguleres er et grundlæggende problem,” siger de Lange. “Og ved at arbejde på et grundlæggende problem kunne vi til sidst forstå oprindelsen af en menneskelig sygdom.”

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.