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Taktikwechsel bei intermediärem HCC: TACE plus Sorafenib / Gut

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Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt vor allem aufgrund der hohen krebsbedingten Mortalität ein ernstes Gesundheitsproblem dar. Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) wird derzeit als Erstlinientherapie für HCC im Zwischenstadium (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B) eingesetzt, obwohl dieses Stadium Patienten mit einem breiten Spektrum an Leberfunktionen, variabler Tumorzahl und -größe umfasst.1-4 In der klinischen Praxis profitieren nur 50% -60% der Patienten mit BCLC-Stadium B von TACE, daher wird TACE normalerweise wiederholt, um eine maximale Tumorrezession zu erreichen. Die Hauptfaktoren, die die Wirksamkeit von TACE beeinflussen, sind die Verschlechterung sowohl der Leberfunktion als auch der Rezidivrate. Letzteres ist das Ergebnis der durch TACE-induzierte Hypoxie ausgelösten angiogenen Reaktion, die das Resttumorwachstum stimuliert.5 Dies hat zu dem Konzept geführt, dass die Kombination von TACE mit einer antiangiogenen Behandlung wie Sorafenib eine bessere Tumorkontrolle bietet.6 Während des letzten Jahrzehnts wurde diese Hypothese in mehreren Studien getestet, aber die Ergebnisse waren inkonsistent.7-10 Laut einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse war die Kombination von TACE plus Sorafenib bei inoperablem HCC hinsichtlich der Zeit bis zur Progression überlegen, nicht jedoch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS).11

In Gut wird eine neue Studie, die TACE mit Sorafenib kombiniert, die TACTICS-Studie, veröffentlicht.12 Die Autoren berichten, dass bei Patienten mit BCLC-Stadium B das progressionsfreie Überleben (PFS), das 13 Monate mit TACE allein betrug, 25 Monate mit der Zugabe von Sorafenib zu TACE erreichte. In ähnlicher Weise erhöhte sich die Zeit bis zur unbehandelbaren (nicht nachweisbaren) Progression signifikant von 21 auf 27 Monate. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen zwischen den beiden Behandlungsarmen beobachtet. Diese Studie zeichnet sich durch eindeutig positive Ergebnisse und eine längere Zeit bis zum Erreichen der Endpunkte aus als in früheren Studien (Tabelle 1).

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Tabelle 1

TACE plus Sorafenib-Studien für BCLC Stadium B

Mehrere Aspekte des Taktikprozesses müssen diskutiert werden. In dieser Studie wurden neuartige TACE-Progressionskriterien verwendet, nach denen das PFS als Zeit bis zum nicht nachweisbaren Fortschreiten oder Tod definiert wurde. Derzeit basieren die am häufigsten verwendeten radiologischen Bewertungskriterien für das Ansprechen auf TACE auf der Messung entweder des Tumors als Ganzes (Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren V.1.1) oder seines lebensfähigen Anteils (modifizierte Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren), ohne die Muster der HCC-Progression zu berücksichtigen.13 In der TACTICS-Studie bewerteten die Autoren die Behandlung anhand der Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver (RECICL), wonach neue intrahepatische Läsionen nicht mehr als progressive Erkrankung (PD) angesehen wurden. Das PFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur PD oder zum Tod aus irgendeinem Grund, und sie definieren Progression als unbehandelbare (nicht nachweisbare) Progression, die durch die Unfähigkeit eines Patienten verursacht wird, TACE aus Gründen, die eine intrahepatische Tumorprogression (25% Anstieg gegenüber dem Ausgangswert) gemäß RECICL, den Nachweis einer extrahepatischen Ausbreitung, einer Gefäßinvasion oder einer vorübergehenden Verschlechterung der Leberfunktion auf Child- Pugh C nach TACE einschließen, weiter zu erhalten oder von TACE zu profitieren.

Der Zeitpunkt der Verabreichung von Sorafenib im Verhältnis zur TACE ist wichtig und unterscheidet sich in verschiedenen Studien. Für den Zeitpunkt der Einleitung von Sorafenib wurden verschiedene Ansätze getestet: (1) sequentielle Verabreichung, (2) unterbrochene Verabreichung und (3) kontinuierliche Verabreichung.14 Der sequentielle Ansatz umfasst die Behandlung von Patienten mit TACE und die Einleitung der Sorafenib-Behandlung (als adjuvante Therapie), sobald die TACE-Sitzungen abgeschlossen sind.7 8 Der unterbrochene Ansatz besteht darin, die Patienten zwischen den TACE-Sitzungen mit Sorafenib zu behandeln und Sorafenib während der TACE anzuhalten, um mögliche unerwünschte Ereignisse zu vermeiden.9 10 Im kontinuierlichen Ansatz wird den Patienten Sorafenib ohne Unterbrechung vor, während und nach TACE verschrieben. Obwohl die ersten beiden Ansätze bei der Verringerung von Komplikationen überlegen sein könnten, hat der dritte Ansatz den Vorteil, dass er möglicherweise die angiogene Reaktion nach TACE-induzierter Hypoxie eliminiert und daher das Tumorwachstum nach TACE verhindern kann.15 Die Machbarkeit dieses Ansatzes wurde in einer ersten Phase-I-Studie nachgewiesen, in der die kontinuierliche Gabe von Sorafenib bewertet wurde und die 7 Tage vor TACE begann.16 In der TACTICS-Studie begannen Patienten im TACE plus Sorafenib-Arm 2-3 Wochen vor TACE mit Sorafenib in einer Dosis von 400 mg einmal täglich. Dieser Ansatz zielte darauf ab, das Tumorgefäßsystem zu normalisieren, die TACE-Wirksamkeit zu verbessern und die durch TACE-induzierte Hypoxie ausgelöste Kaskade proangiogenetischer Signalwege zu unterdrücken. In der TACTICS-Studie wurde TACE bei Bedarf beim Wachstum der lebensfähigen Läsionen verabreicht, während in der Phase-2SPACE-Studie die TACE-Sitzungen geplant waren.9

Die Patientenpopulation in der TACTICS-Studie unterscheidet sich signifikant von der Patientenpopulation in früheren Studien, in denen TACE mit Sorafenib kombiniert wurde. In der TACTICS-Studie wurden 80% der Patienten mit Child-Pugh A5 klassifiziert, verglichen mit 60% -68% in früheren Studien.7-10 Es überrascht nicht, dass Patienten mit einem weniger fortgeschrittenen Child-Pugh-Stadium ein längeres OS haben, wenn sie mit Sorafenib behandelt werden.15 Ein weiterer möglicher Unterschied in der Patientenpopulation ist der Prozentsatz der nicht zirrhotischen Patienten. In früheren Studien umfassten die Kohorten bis zu 80% der Patienten mit Zirrhose, während dieser Anteil in der vorherigen Studie nicht angegeben wurde.

Diese Spezifitäten im TACTICS-Studiendesign führten zu einer längeren Behandlungsdauer mit Sorafenib (38 Wochen) im Vergleich zu früheren Studien (17-21 Wochen). Da BCLC Stadium B eine heterogene Patientenpopulation umfasst, ist eine sorgfältige Patientenauswahl unerlässlich. In diesem Zusammenhang stellen sich mehrere Fragen: (1) Welchen Nutzen hat die Zugabe von Sorafenib zu TACE nicht nur in Bezug auf die Krankheitskontrolle, sondern auch in Bezug auf Lebensqualität und Kosten? (2) Welche Patienten würden am meisten von der Kombination TACE und Sorafenib profitieren (asiatisch / nicht asiatisch, zirrhotisch / nicht zirrhotisch)? (3) Welche Kriterien sind für die Bewertung des therapeutischen Ansprechens am besten geeignet? Die Antworten auf diese Fragen sind entscheidend, um die Zielpopulation zu definieren und das optimale Protokoll zu entwerfen. Die Studie von Kudo et al. unterstreicht die Notwendigkeit, die Behandlung für Patienten mit BCLC-Stadium B.12 zu optimieren Um dies zu erreichen, kann eine Neudefinition der Kriterien sowohl für die Patientenauswahl als auch für die Bewertung der Behandlung erforderlich sein. Es bleibt umstritten, ob die Kombination von TACE plus Sorafenib eine geeignete Behandlungsoption für alle Patienten mit intermediärem HCC ist oder ob sie nur einer bestimmten Gruppe vorbehalten sein sollte. Zukünftige Studien, die TACE plus Sorafenib im Vergleich zu Sorafenib allein im BCLC-Stadium B vergleichen, können unser Verständnis des tatsächlichen Nutzens der Zugabe von Sorafenib zu TACE weiter verbessern.

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