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«Los telómeros protegen el material genético», dice Titia de Lange, profesora de Leon Hess en Rockefeller. «El ADN en los telómeros se acorta cuando las células se dividen, deteniendo finalmente la división celular cuando la reserva de telómeros se agota.»

Los nuevos resultados del laboratorio de de Lange proporcionan la primera evidencia de que el acortamiento de telómeros ayuda a prevenir el cáncer en los seres humanos, probablemente debido a su poder para reducir la división celular. Publicados en eLife, los hallazgos se obtuvieron mediante el análisis de mutaciones en familias con antecedentes de cáncer excepcionales, y presentan la respuesta a una pregunta de décadas sobre la relación entre los telómeros y el cáncer.

Una controversia de larga data

En las células madre, incluidas las que generan óvulos y espermatozoides, los telómeros son mantenidos por la telomerasa, una enzima que agrega ADN telomérico a los extremos de los cromosomas. Sin embargo, la telomerasa no está presente en las células humanas normales, por lo que sus telómeros se marchitan. Este programa de acortamiento de telómeros limita el número de divisiones de células humanas normales a aproximadamente 50.

La idea de que el acortamiento de telómeros podría ser parte de la defensa del cuerpo contra el cáncer se propuso por primera vez hace décadas. Una vez que una célula tumoral en estadio temprano se ha dividido 50 veces, los científicos imaginaron que el agotamiento de la reserva de telómeros bloquearía el desarrollo posterior del cáncer. Solo aquellos cánceres que logran activar la telomerasa romperían esta barrera.

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observaciones Clínicas parecían apoyar esta hipótesis. «La mayoría de los cánceres clínicamente detectables han reactivado la telomerasa, a menudo a través de mutaciones», dice de Lange. Además, los experimentos con ratones mostraron que el acortamiento de los telómeros puede proteger contra el cáncer. Sin embargo, la evidencia del sistema supresor tumoral de telómeros siguió siendo esquiva durante las últimas dos décadas, y su existencia en humanos siguió siendo controvertida.

La solución a un problema de décadas

La vía supresora tumoral de telómeros solo puede funcionar si nacemos con telómeros de la longitud adecuada; si los telómeros son demasiado largos, la reserva de telómeros no se agotaría a tiempo para detener el desarrollo del cáncer. Los telómeros más largos proporcionarán a las células cancerosas divisiones adicionales durante las cuales las mutaciones pueden introducirse en el código genético, incluidas las mutaciones que activan la telomerasa.

Durante décadas, el laboratorio de de Lange ha estudiado el complejo proceso por el que se regulan los telómeros. Ella y otros identificaron un conjunto de proteínas que pueden limitar la longitud de los telómeros en células humanas cultivadas, entre ellas una proteína llamada TIN2. Cuando se inhibe el estaño 2, la telomerasa corre salvaje y sobreelarga los telómeros. Pero no se sabía si el estaño 2 también regulaba la longitud de los telómeros al nacer.

El estancamiento en el supresor tumoral de telómeros continuó hasta que los médicos del Centro Médico de la Universidad Radboud en Holanda contactaron a de Lange sobre varias familias propensas al cáncer. Los médicos descubrieron que estas familias tenían mutaciones en TINF2, el gen que codifica la proteína TIN2 instrumental para controlar la longitud de los telómeros. Fue entonces cuando le pidieron a De Lange que interviniera.

Isabelle Schmutz, una becaria postdoctoral de Ciencia para Mujeres&en el laboratorio de Lange, utilizó la tecnología de edición de genes CRISPR para diseñar células con las mismas mutaciones que las observadas en las familias holandesas y examinó las células mutantes resultantes. Encontró que las células mutantes tenían telómeros completamente funcionales y no inestabilidad genómica. Eran, a todos los efectos, células sanas normales.

Pero había un problema con las células. «Sus telómeros se volvieron demasiado largos», dice de Lange. Del mismo modo, los telómeros del paciente eran inusualmente largos. «Estos pacientes tienen telómeros que están muy por encima del percentil 99», dice de Lange.

«Los datos muestran que si usted nace con telómeros largos, tiene un mayor riesgo de contraer cáncer», dice de Lange. «Estamos viendo cómo la pérdida de la vía supresora de tumores telómeros en estas familias conduce al cáncer de mama, cáncer colorrectal, melanoma y cánceres de tiroides. Estos cánceres normalmente habrían sido bloqueados por el acortamiento de los telómeros. El amplio espectro de cánceres en estas familias muestra el poder de la vía supresora de tumores telómeros.»

El estudio es una demostración del poder de la ciencia básica para transformar nuestra comprensión de la medicina. «La regulación de los telómeros es un problema fundamental», dice de Lange. «Y al trabajar en un problema fundamental, finalmente pudimos comprender los orígenes de una enfermedad humana.»

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