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Tácticas cambiantes en el HCC intermedio: TACE más sorafenib / Intestino

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El carcinoma hepatocelular (CHC) representa un problema de salud grave, principalmente debido a la alta mortalidad relacionada con el cáncer. La quimioembolización transarterial (TACE) se utiliza actualmente como tratamiento de primera línea para el CHC en estadio intermedio (Cáncer de Hígado de Barcelona Clinic (BCLC), estadio B), a pesar de que este estadio comprende pacientes con una amplia gama de funciones hepáticas, número y tamaño tumorales variables.1-4 En la práctica clínica, solo el 50-60% de los pacientes con CLCB en estadio B se benefician de la ECT, por lo que la ECT suele repetirse para lograr la máxima recesión tumoral. Los principales factores que afectan la eficacia de la ECT incluyen el empeoramiento de la función hepática y la tasa de recurrencia. Este último es el resultado de la respuesta angiogénica desencadenada por la hipoxia inducida por TACE, que estimula el crecimiento tumoral residual.5 Esto ha llevado al concepto de que la combinación de TACE con un tratamiento antiangiogénico como el sorafenib ofrecerá un mejor control tumoral.6 Durante la última década, esta hipótesis se probó en varios ensayos, pero los resultados fueron inconsistentes.7-10 De acuerdo con un metanálisis reciente, la combinación de TACE más sorafenib para el CHC irresecable fue superior en términos de tiempo hasta la progresión, pero no en la supervivencia general (SG).11

En Gut, se publica un nuevo ensayo que combina TACE con sorafenib, el ensayo TACTICS.12 Los autores informan que en los pacientes con CLCB en estadio B, la supervivencia sin progresión (SLP), que fue de 13 meses con TACE solo, llegó a 25 meses con la adición de sorafenib a TACE. Del mismo modo, el tiempo hasta la progresión intratable (insustituible) aumentó significativamente de 21 a 27 meses. No se observaron diferencias significativas en las reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento. Este ensayo se destaca por ser claramente positivo, con un tiempo más largo para alcanzar los criterios de valoración que los ensayos anteriores (tabla 1).

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Tabla 1

Ensayos de TACE más sorafenib para el estadio B del CCLB

Hay que discutir varios aspectos del juicio TÁCTICO. Este ensayo utilizó nuevos criterios de progresión de TACE, según los cuales la SLP se definió como el tiempo hasta la progresión insustituible o la muerte. Actualmente, los criterios radiológicos de evaluación de la respuesta al TACE más utilizados se basan en la medición del tumor en su conjunto (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos V. 1. 1) o de su porción viable (Criterios de Evaluación de la Respuesta modificada en Tumores Sólidos), sin tener en cuenta los patrones de progresión del CHC.13 En el ensayo TACTICS, los autores evaluaron el tratamiento con base en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Cáncer de Hígado (RECICL), según los cuales las nuevas lesiones intrahepáticas ya no se consideraban enfermedad progresiva (EP). La SLP se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la EP o la muerte por cualquier causa, y definen la progresión como una progresión intratable (insustituible), causada por la incapacidad de un paciente para recibir o beneficiarse de la ECT por razones que incluían la progresión tumoral intrahepática (aumento del 25% respecto al valor basal) según RECICLL, la detección de propagación extrahepática, invasión vascular o deterioro transitorio de la función hepática a Child – Pugh C después de la ECT.

El momento de administración de sorafenib en relación con TACE es importante y difiere entre varios estudios. Se han ensayado varios métodos para determinar el momento de la iniciación del sorafenib: 1) administración secuencial, 2) administración interrumpida y 3) administración continua.14 El enfoque secuencial consiste en tratar a los pacientes con TACE y, a continuación, iniciar el tratamiento con sorafenib (como terapia adyuvante) una vez que se hayan completado las sesiones de TACE.7 8 El enfoque interrumpido implica colocar a los pacientes en tratamiento con sorafenib entre las sesiones de TACE y pausar el sorafenib durante el TACE para evitar posibles eventos adversos.9 10 En el abordaje continuo, a los pacientes se les prescribe sorafenib sin interrupción antes, durante y después de la ECT. Aunque los dos primeros abordajes pueden ser superiores en la reducción de complicaciones, el tercer abordaje tiene el beneficio de eliminar potencialmente la respuesta angiogénica después de la hipoxia inducida por TACE y, por lo tanto, puede prevenir el crecimiento tumoral después de TACE.15 La viabilidad de este enfoque se demostró en un ensayo de fase I inicial en el que se evaluó el sorafenib administrado de forma continua y que comenzó 7 días antes del TACE.16 En el ensayo TACTICS, los pacientes incluidos en el grupo TACE más sorafenib comenzaron sorafenib 2-3 semanas antes de TACE, a una dosis de 400 mg una vez al día. Este enfoque tenía por objeto normalizar la vasculatura tumoral, mejorar la eficacia del TACE y suprimir la cascada de vías de señalización proangiogenéticas desencadenadas por la hipoxia inducida por el TACE. En el ensayo TACTICS, el TACE se administró «a pedido» en el crecimiento de las lesiones viables, mientras que en el ensayo de fase 2ESPACIO, se programaron las sesiones del TACE.9

La población incluida en el ensayo TACTICS difiere significativamente de la población de pacientes incluida en ensayos previos que combinaban TACE con sorafenib. En el ensayo TACTICS, el 80% de los pacientes se clasificaron con Child-Pugh A5 en comparación con el 60-68% en ensayos anteriores.7-10 No es sorprendente que los pacientes con un estadio Child-Pugh menos avanzado tiendan a tener una SG más larga cuando se tratan con sorafenib.15 Otra posible diferencia en la población de pacientes es el porcentaje de pacientes no cirróticos. En ensayos anteriores, las cohortes comprendían hasta el 80% de pacientes cirróticos, mientras que esta proporción no se indicó en el ensayo TACTICS.

Estas especificidades en el diseño del ensayo TACTICS dieron lugar a una mayor duración del tratamiento con sorafenib (38 semanas) en comparación con ensayos previos (17-21 semanas). Como el estadio B del CCLB comprende una población de pacientes heterogénea, es esencial una selección cuidadosa de los pacientes. En este contexto, surgen varias preguntas: (1) ¿Cuál es el beneficio de agregar sorafenib al TACE no solo en términos de control de enfermedades, sino también en términos de calidad de vida y costos? (2) ¿Qué pacientes se beneficiarían más de la combinación TACE y sorafenib (Asiático/no asiático, cirrótico/no cirrótico)? (3) ¿Qué criterios son los más adecuados para evaluar la respuesta terapéutica? Las respuestas a estas preguntas son cruciales para definir la población objetivo y diseñar el protocolo óptimo. El estudio de Kudo et al destaca la necesidad de optimizar el tratamiento de los pacientes con CLB en estadio B. 12 Para lograr esto, puede ser necesario redefinir los criterios tanto para la selección de pacientes como para la evaluación del tratamiento. Hasta que los nuevos ensayos para el estadio B del CCLB confirmen los resultados obtenidos por Kudo et al, sigue siendo un tema de debate si la combinación de TACE más sorafenib es una opción de tratamiento adecuada para todos los pacientes con CHC intermedio o si debe reservarse solo para un grupo específico. Estudios futuros que comparen el TACE más sorafenib versus el sorafenib solo en el estadio B del CCLB pueden mejorar aún más nuestra comprensión del beneficio real de agregar sorafenib al TACE.

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