Articles

1

”telomeerit suojaavat geneettistä materiaalia”, sanoo Rockefellerin Leon Hess-professori Titia de Lange. ”Telomeerien DNA lyhenee solujen jakautuessa ja lopulta pysäyttää solujen jakautumisen, kun telomeerireservi ehtyy.”

uudet tulokset de Langen laboratoriosta tarjoavat ensimmäiset todisteet siitä, että telomeerien lyhentäminen auttaa ehkäisemään syöpää ihmisillä, todennäköisesti koska se rajoittaa solujen jakautumista. ELife-lehdessä julkaistut löydökset saatiin analysoimalla poikkeuksellisen syöpähistorian omaavien perheiden mutaatioita, ja ne esittävät vastauksen vuosikymmeniä vanhaan kysymykseen telomeerien ja syövän suhteesta.

pitkäaikainen kiista

kantasoluissa, mukaan lukien munasoluja ja siittiöitä tuottavat, telomeerejä ylläpitää telomeraasi, entsyymi, joka lisää telomeerisen DNA: n kromosomien päihin. Telomeraasia ei kuitenkaan esiinny normaaleissa ihmissoluissa, minkä vuoksi niiden telomeerit kuihtuvat pois. Tämä telomeerien lyhentämisohjelma rajoittaa normaalien ihmissolujen jakautumisten määrän noin 50: een.

ajatus siitä, että telomeerien lyhentäminen voisi olla osa elimistön puolustusta syöpää vastaan, esitettiin ensimmäisen kerran vuosikymmeniä sitten. Kun alkuvaiheen kasvainsolu on jakautunut 50 kertaa, tutkijat kuvittelivat, että telomeerireservin ehtyminen estäisi syövän kehittymisen. Vain ne syövät, jotka pystyvät aktivoimaan telomeraasin, murtaisivat tämän esteen.

mainos

kliiniset havainnot näyttivät tukevan tätä hypoteesia. ”Useimmissa kliinisesti havaittavissa syövissä telomeraasi on aktivoitunut uudelleen, usein mutaatioiden kautta”, de Lange sanoo. Lisäksi hiirikokeet osoittivat, että telomeerien lyhentäminen voi todellakin suojata syövältä. Kuitenkin, todisteet telomere tuumorisuppressorijärjestelmä pysyi vaikeasti kahden viime vuosikymmenen ajan, ja sen olemassaolo ihmisillä pysyi kiistanalainen.

ratkaisu vuosikymmeniä vanhaan ongelmaan

telomeerin tuumorisuppressorireitti voi toimia vain, jos meillä on syntyessämme oikean mittaiset telomeerit; jos telomeerit ovat liian pitkiä, telomeerireservi ei loppuisi ajoissa syövän kehittymisen pysäyttämiseksi. Pidemmät telomeerit antavat syöpäsoluille lisäjakoja, joiden aikana mutaatiot voivat hiipiä geneettiseen koodiin, mukaan lukien telomeraasia aktivoivat mutaatiot.

de Langen laboratorio on vuosikymmenten ajan tutkinut monimutkaista prosessia, jolla telomeerejä säädellään. Hän ja muut tunnistivat joukon proteiineja, jotka voivat rajoittaa telomeerin pituutta viljellyissä ihmissoluissa, muun muassa proteiinin nimeltä TIN2. Kun TIN2: ta inhiboidaan, telomeraasi juoksee villinä ja venyy yli telomeerien. Ei kuitenkaan tiedetty, säätelikö TIN2 myös telomeerin pituutta syntyessään.

telomeren kasvainvaimentimen pattitilanne jatkui, kunnes lääkärit Radboudin yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa Hollannissa ottivat yhteyttä de Langeen useista syöpään sairastuneista perheistä. Lääkärit havaitsivat, että näissä perheissä oli mutaatioita tinf2: ssa, geenissä, joka koodaa TIN2-proteiinia, joka säätelee telomeerin pituutta. Silloin de Langea pyydettiin mukaan.

Isabelle Schmutz, nainen&Tutkijatohtori de Langen laboratoriossa, käytti CRISPR-geenieditointitekniikkaa rakentaakseen soluja, joissa oli täsmälleen samat mutaatiot kuin hollantilaisperheissä, ja tutki syntyneitä mutanttisoluja. Hän havaitsi, että mutanttisoluissa oli täysin toimivat telomeerit, eikä genomista epävakautta. Ne olivat käytännössä normaaleja terveitä soluja.

mutta soluissa oli yksi vika. ”Heidän telomeereistaan tuli liian pitkiä”, de Lange sanoo. Samoin potilaan telomeerit olivat epätavallisen pitkiä. ”Näillä potilailla on telomeerejä, jotka ovat paljon yli 99.prosenttipisteen”, de Lange sanoo.

”tiedot osoittavat, että jos on syntynyt pitkien telomeerien kanssa, on suurempi riski saada syöpä”, de Lange sanoo. ”Näemme, miten telomere-tuumorisuppressorireitin häviäminen näissä perheissä johtaa rintasyöpään, paksusuolen syöpään, melanoomaan ja kilpirauhassyöpään. Nämä syövät olisi normaalisti estetty telomeerien lyhentämisellä. Näiden perheiden syöpien laaja kirjo osoittaa telomeerin tuumorisuppressorireitin voiman.”

tutkimus on osoitus perustieteen voimasta muuttaa käsitystämme lääketieteestä. ”Se, miten telomeerejä säädellään, on perustavanlaatuinen ongelma”, de Lange sanoo. ”Ja työskentelemällä erään perustavanlaatuisen ongelman parissa pystyimme lopulta ymmärtämään ihmisen sairauden alkuperän.”

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.