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 » Les télomères protègent le matériel génétique « , explique Titia de Lange, professeur Leon Hess à Rockefeller. « L’ADN des télomères se raccourcit lorsque les cellules se divisent, arrêtant éventuellement la division cellulaire lorsque la réserve de télomères est épuisée. »

Les nouveaux résultats du laboratoire de de Lange fournissent la première preuve que le raccourcissement des télomères aide à prévenir le cancer chez l’homme, probablement en raison de son pouvoir de réduire la division cellulaire. Publiés dans eLife, les résultats ont été obtenus en analysant des mutations dans des familles ayant des antécédents de cancer exceptionnels, et ils présentent la réponse à une question vieille de plusieurs décennies sur la relation entre les télomères et le cancer.

Une controverse de longue date

Dans les cellules souches, y compris celles qui génèrent des ovules et des spermatozoïdes, les télomères sont maintenus par la télomérase, une enzyme qui ajoute de l’ADN télomère aux extrémités des chromosomes. La télomérase n’est cependant pas présente dans les cellules humaines normales, c’est pourquoi leurs télomères se fanent. Ce programme de raccourcissement des télomères limite le nombre de divisions des cellules humaines normales à environ 50.

L’idée que le raccourcissement des télomères pourrait faire partie de la défense du corps contre le cancer a été proposée pour la première fois il y a des décennies. Une fois qu’une cellule tumorale à un stade précoce s’est divisée 50 fois, les scientifiques ont imaginé que l’épuisement de la réserve de télomères bloquerait le développement ultérieur du cancer. Seuls les cancers qui parviennent à activer la télomérase franchiraient cette barrière.

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Les observations cliniques semblaient étayer cette hypothèse. « La plupart des cancers détectables cliniquement ont réactivé la télomérase, souvent par des mutations », explique de Lange. De plus, des expériences sur des souris ont montré que le raccourcissement des télomères peut en effet protéger contre le cancer. Néanmoins, les preuves du système suppresseur de tumeur des télomères sont restées insaisissables au cours des deux dernières décennies, et son existence chez l’homme est restée controversée.

La solution à un problème vieux de plusieurs décennies

La voie du suppresseur de tumeur des télomères ne peut fonctionner que si nous naissons avec des télomères de la bonne longueur; si les télomères sont trop longs, la réserve de télomères ne s’épuiserait pas à temps pour arrêter le développement du cancer. Les télomères plus longs offriront aux cellules cancéreuses des divisions supplémentaires au cours desquelles des mutations peuvent s’infiltrer dans le code génétique, y compris des mutations qui activent la télomérase.

Depuis des décennies, le laboratoire de de Lange étudie le processus complexe par lequel les télomères sont régulés. Elle et d’autres ont identifié un ensemble de protéines qui peuvent limiter la longueur des télomères dans les cellules humaines en culture, parmi lesquelles une protéine appelée TIN2. Lorsque l’ÉTAIN 2 est inhibé, la télomérase est sauvage et sur-allonge les télomères. Mais on ne savait pas si le TIN2 réglait également la longueur des télomères à la naissance.

L’impasse sur le suppresseur de tumeur aux télomères s’est poursuivie jusqu’à ce que des médecins du Centre médical de l’Université Radboud en Hollande contactent de Lange au sujet de plusieurs familles sujettes au cancer. Les médecins ont constaté que ces familles avaient des mutations dans TINF2, le gène qui code pour la protéine TIN2, qui joue un rôle déterminant dans le contrôle de la longueur des télomères. C’est là qu’ils ont demandé à de Lange d’intervenir.

Isabelle Schmutz, chercheuse postdoctorale en sciences pour femmes & au laboratoire de Lange, a utilisé la technologie d’édition du gène CRISPR pour concevoir des cellules présentant précisément les mêmes mutations que celles observées dans les familles néerlandaises et a examiné les cellules mutantes résultantes. Elle a constaté que les cellules mutantes avaient des télomères entièrement fonctionnels et aucune instabilité génomique. Ils étaient, à toutes fins utiles, des cellules saines normales.

Mais il y avait une chose qui ne va pas avec les cellules. « Leurs télomères sont devenus trop longs », explique de Lange. De même, les télomères du patient étaient exceptionnellement longs. « Ces patients ont des télomères qui sont bien au-dessus du 99e centile », explique de Lange.

« Les données montrent que si vous êtes né avec de longs télomères, vous courez un plus grand risque de contracter un cancer », explique de Lange. « Nous voyons comment la perte de la voie suppresseur de tumeur des télomères dans ces familles conduit au cancer du sein, au cancer colorectal, au mélanome et aux cancers de la thyroïde. Ces cancers auraient normalement été bloqués par le raccourcissement des télomères. Le large spectre de cancers dans ces familles montre le pouvoir de la voie suppresseur de tumeur des télomères. »

L’étude démontre le pouvoir de la science fondamentale de transformer notre compréhension de la médecine. « La façon dont les télomères sont réglementés est un problème fondamental », explique de Lange. « Et en travaillant sur un problème fondamental, nous avons finalement pu comprendre les origines d’une maladie humaine. »

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