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Changement DE TACTIQUE dans le CHC intermédiaire: TACE plus sorafenib / Gut

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente un grave problème de santé, principalement en raison de la mortalité élevée liée au cancer. La chimioembolisation transartérielle (TACE) est actuellement utilisée comme traitement de première intention pour le CHC de stade intermédiaire (Cancer du foie de la Clinique de Barcelone (BCLC) stade B), bien que cette étape comprenne des patients présentant un large éventail de fonctions hépatiques, un nombre et une taille variables de tumeurs.1-4 En pratique clinique, seulement 50% à 60% des patients atteints de stade BCLC bénéficient d’un TACE, de sorte que le TACE est généralement répété pour atteindre une récession tumorale maximale. Les principaux facteurs qui influent sur l’efficacité du TACE comprennent l’aggravation de la fonction hépatique et du taux de récidive. Cette dernière est le résultat de la réponse angiogénique déclenchée par une hypoxie induite par le TACE, qui stimule la croissance tumorale résiduelle.5 Cela a conduit à l’idée que la combinaison du TACE avec un traitement antiangiogène tel que le sorafénib offrira un meilleur contrôle de la tumeur.6 Au cours de la dernière décennie, cette hypothèse a été testée dans plusieurs essais, mais les résultats étaient incohérents.7-10 Selon une méta-analyse récente, la combinaison de TACE et de sorafénib pour le CHC non résécable était supérieure en termes de temps de progression, mais pas en termes de survie globale (OS).11

Dans Gut, un nouvel essai combinant TACE et sorafénib, l’essai TACTIQUE, est publié.12 Les auteurs rapportent que chez les patients atteints de stade BCLC, la survie sans progression (SSP), qui était de 13 mois avec TACE seul, a atteint 25 mois avec l’ajout de sorafénib à TACE. De même, le temps de progression intraitable (inexploitable) a augmenté de manière significative, passant de 21 à 27 mois. Aucune différence significative d’événements indésirables entre les deux bras de traitement n’a été observée. Cet essai se distingue par un résultat clairement positif avec un délai plus long pour atteindre les critères d’évaluation que ceux des essais précédents (tableau 1).

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Tableau 1

Essais TACE et sorafénib pour le stade BCLC

Plusieurs aspects du procès TACTIQUE doivent être discutés. Cet essai a utilisé de nouveaux critères de progression du TACE, selon lesquels la SSP était définie comme le temps de progression inexploitable ou de mort. Actuellement, les critères radiologiques d’évaluation de la réponse au TACE les plus couramment utilisés sont basés sur la mesure soit de la tumeur dans son ensemble (Critères d’Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides V.1.1), soit de sa partie viable (Critères d’Évaluation de la Réponse modifiée dans les Tumeurs Solides), sans tenir compte des schémas de progression du CHC.13 Dans l’essai TACTICS, les auteurs ont évalué le traitement sur la base des Critères d’évaluation de la Réponse dans le Cancer du foie (RECICL), selon lesquels les nouvelles lésions intrahépatiques n’étaient plus considérées comme une maladie progressive (MP). La SSP a été définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la maladie de Parkinson ou le décès, quelle qu’en soit la cause, et ils définissent la progression comme une progression indétectable (inexplicable), causée par l’incapacité d’un patient à recevoir ou à bénéficier d’un TACE pour des raisons qui comprenaient une progression tumorale intrahépatique (augmentation de 25% par rapport à l’inclusion) selon RECICL, la détection d’une propagation extrahépatique, d’une invasion vasculaire ou d’une détérioration transitoire de la fonction hépatique de Child-Pugh C après TACE.

Le moment de l’administration du sorafénib par rapport au TACE est important et diffère d’une étude à l’autre. Plusieurs approches ont été testées pour le moment de l’initiation du sorafénib: (1) l’administration séquentielle, (2) l’administration interrompue et (3) l’administration continue.14 L’approche séquentielle consiste à traiter les patients atteints de TACE, puis à initier le traitement par le sorafénib (en tant que traitement adjuvant) une fois les séances de TACE terminées.7 8 L’approche interrompue consiste à placer les patients sous traitement par le sorafénib entre les séances de TACE et à suspendre le sorafénib pendant la TACE pour éviter d’éventuels effets indésirables.9 10 Dans l’approche continue, le sorafénib est prescrit aux patients sans interruption avant, pendant et après le TACE. Bien que les deux premières approches puissent être supérieures pour réduire les complications, la troisième approche a l’avantage d’éliminer potentiellement la réponse angiogénique après une hypoxie induite par le TACE et peut donc empêcher la croissance tumorale après le TACE.15 La faisabilité de cette approche a été démontrée dans un essai initial de phase I qui évaluait le sorafénib administré en continu et qui a débuté 7 jours avant le TACE.16 Dans l’essai TACTICS, les patients inclus dans le bras TACE plus sorafénib ont commencé le sorafénib 2 à 3 semaines avant le TACE, à une dose de 400 mg une fois par jour. Cette approche visait à normaliser le système vasculaire tumoral, à améliorer l’efficacité du TACE et à supprimer la cascade de voies de signalisation proangiogénétiques déclenchées par l’hypoxie induite par le TACE. Dans l’essai TACTICS, le TACE a été administré « à la demande » à la croissance des lésions viables, alors que dans l’essai de phase 2SPACE, les séances de TACE étaient programmées.9

La population inscrite dans l’essai TACTICS diffère significativement de la population de patients inscrite dans des essais antérieurs associant TACE et sorafénib. Dans l’essai TACTICS, 80% des patients ont été classés comme ayant Child-Pugh A5 contre 60% à 68% dans les essais précédents.7-10 Sans surprise, les patients dont le stade Child-Pugh est moins avancé ont tendance à avoir un système d’exploitation plus long lorsqu’ils sont traités par le sorafénib.15 Une autre différence possible dans la population de patients est le pourcentage de patients non cirrhotiques. Dans les essais précédents, les cohortes comprenaient jusqu’à 80% de patients cirrhotiques, alors que cette proportion n’était pas indiquée dans l’essai TACTICS.

Ces spécificités dans la conception de l’essai TACTICS ont entraîné une durée de traitement du sorafénib plus longue (38 semaines) par rapport aux essais précédents (17 à 21 semaines). Étant donné que le stade B de la CCLB comprend une population de patients hétérogène, une sélection minutieuse des patients est essentielle. Dans ce contexte, plusieurs questions se posent: (1) Quel est l’avantage d’ajouter du sorafénib au TACE non seulement en termes de contrôle de la maladie, mais aussi en termes de qualité de vie et de coûts? (2) Quels patients bénéficieraient le plus de l’association TACE et sorafenib (Asiatique / non asiatique, cirrhotique / non cirrhotique)? (3) Quels critères sont les plus appropriés pour évaluer la réponse thérapeutique? Les réponses à ces questions sont cruciales pour définir la population cible et concevoir le protocole optimal. L’étude de Kudo et al souligne la nécessité d’optimiser le traitement pour les patients atteints de stade BCLC.12 Pour y parvenir, il peut être nécessaire de redéfinir les critères de sélection des patients et d’évaluation du traitement. Jusqu’à ce que de nouveaux essais pour le stade B de la CCLB confirment les résultats obtenus par Kudo et al, il reste à déterminer si l’association de TACE et de sorafénib est un choix de traitement approprié pour tous les patients atteints d’un CHC intermédiaire ou s’il doit être réservé uniquement à un groupe spécifique. De futures études comparant le TACE plus le sorafénib au sorafénib seul au stade BCLC pourraient améliorer davantage notre compréhension des avantages réels de l’ajout de sorafénib au TACE.

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