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Cambiare TATTICA in HCC intermedio: TACE più sorafenib / Gut

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Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta un grave problema di salute, principalmente a causa dell’elevata mortalità correlata al cancro. La chemioembolizzazione transarterial (TACE) è attualmente utilizzata come trattamento di prima linea per l’HCC a stadio intermedio (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage B), nonostante il fatto che questa fase comprenda pazienti con un’ampia gamma di funzionalità epatica, numero e dimensioni del tumore variabili.1-4 Nella pratica clinica, solo il 50% -60% dei pazienti con stadio BCLC traggono beneficio dalla TACE, quindi la TACE viene solitamente ripetuta per ottenere la massima recessione tumorale. I principali fattori che influenzano l’efficacia di TACE includono il peggioramento sia della funzionalità epatica che del tasso di recidiva. Quest’ultimo è il risultato della risposta angiogenica innescata dall’ipossia indotta da TACE, che stimola la crescita tumorale residua.5 Ciò ha portato al concetto che la combinazione di TACE con un trattamento antiangiogenico come sorafenib offrirà un migliore controllo del tumore.6 Durante l’ultimo decennio, questa ipotesi è stata testata in diversi studi, ma i risultati sono stati incoerenti.7-10 Secondo una recente meta-analisi, la combinazione di TACE più sorafenib per HCC non resecabile è risultata superiore in termini di tempo alla progressione, ma non in termini di sopravvivenza globale (OS).11

In Gut, viene pubblicato un nuovo trial che combina TACE con sorafenib, il trial TACTICS.12 Gli autori riportano che nei pazienti con stadio BCLC, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che era di 13 mesi con TACE da solo, ha raggiunto i 25 mesi con l’aggiunta di sorafenib a TACE. Allo stesso modo, il tempo di progressione non trattabile (non trattabile) è aumentato significativamente da 21 a 27 mesi. Non sono state osservate differenze significative negli eventi avversi tra i due bracci di trattamento. Questo studio si distingue per essere chiaramente positivo con un tempo più lungo per raggiungere gli endpoint rispetto a quelli degli studi precedenti (tabella 1).

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Tabella 1

Studi TACE più sorafenib per BCLC stadio B

Diversi aspetti del processo di tattica devono essere discussi. Questo studio ha utilizzato nuovi criteri di progressione TACE, secondo i quali la PFS è stata definita come il tempo per una progressione non fattibile o la morte. Attualmente, i criteri radiologici di valutazione della risposta alla TACE più comunemente utilizzati si basano sulla misurazione del tumore nel suo complesso (Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi V. 1.1) o della sua porzione vitale (criteri di valutazione della risposta modificata nei tumori solidi), senza prendere in considerazione i modelli di progressione dell’HCC.13 Nello studio TACTICS, gli autori hanno valutato il trattamento in base ai criteri di valutazione della risposta nel cancro del fegato (RECICL), secondo i quali le nuove lesioni intraepatiche non erano più considerate come malattia progressiva (PD). La PFS è stata definita come il tempo dalla randomizzazione a PD o di morte da qualsiasi causa, e definiscono la progressione come non trattabili (UnTACEable) progressione, causata dall’incapacità di un paziente per ulteriori ricevere o beneficiare TACE per motivi che comprendeva intraepatica la progressione del tumore (aumento del 25% vs basale) secondo RECICL, il rilevamento di diffusione extraepatica, l’invasione vascolare o transitorio peggioramento della funzione epatica di Child – Pugh C dopo TACE.

I tempi di somministrazione di sorafenib rispetto a TACE sono importanti e differiscono tra i vari studi. Diversi approcci sono stati testati per i tempi di inizio di sorafenib: (1) somministrazione sequenziale, (2) la somministrazione interrotta e (3) la somministrazione continua.14 L’approccio sequenziale prevede il trattamento di pazienti con TACE, quindi l’inizio del trattamento con sorafenib (come terapia adiuvante) una volta completate le sessioni di TACE.7 8 L ‘approccio interrotto prevede l’ inserimento dei pazienti in trattamento con sorafenib tra le sedute di TACE e la sospensione di sorafenib durante la TACE per evitare possibili eventi avversi.9 10 Nell’approccio continuo, ai pazienti viene prescritto sorafenib senza interruzione prima, durante e dopo TACE. Sebbene i primi due approcci possano essere superiori nel ridurre le complicanze, il terzo approccio ha il vantaggio di eliminare potenzialmente la risposta angiogenica dopo ipossia indotta da TACE e può quindi prevenire la crescita tumorale dopo TACE.15 La fattibilità di questo approccio è stata dimostrata in uno studio iniziale di fase I che ha valutato sorafenib somministrato continuamente e che è iniziato 7 giorni prima di TACE.16 Nello studio TACTICS, i pazienti inclusi nel braccio TACE più sorafenib hanno iniziato sorafenib 2-3 settimane prima di TACE, alla dose di 400 mg una volta al giorno. Questo approccio mirava a normalizzare la vascolarizzazione tumorale, migliorare l’efficacia della TACE e sopprimere la cascata di vie di segnalazione proangiogenetiche innescate dall’ipossia indotta dalla TACE. Nel trial TACTICS, TACE è stato somministrato ‘su richiesta’ alla crescita delle lesioni vitali, mentre nel trial phase 2SPACE, sono state programmate le sessioni di TACE.9

La popolazione arruolata nello studio TACTICS differisce significativamente dalla popolazione di pazienti arruolata in precedenti studi che combinavano TACE con sorafenib. Nello studio TACTICS, l ‘ 80% dei pazienti è stato classificato come con Child-Pugh A5 rispetto al 60% -68% negli studi precedenti.7-10 Non sorprende che i pazienti con uno stadio di Child-Pugh meno avanzato tendano ad avere una OS più lunga quando trattati con sorafenib.15 Un’altra possibile differenza nella popolazione di pazienti è la percentuale di pazienti non cirrotici. Negli studi precedenti, le coorti comprendevano fino all ‘ 80% dei pazienti cirrotici, mentre questa proporzione non è stata dichiarata nello studio TACTICS.

Queste specificità nella progettazione dello studio TACTICS hanno determinato una durata del trattamento con sorafenib più lunga (38 settimane) rispetto agli studi precedenti (17-21 settimane). Poiché lo stadio BCLC comprende una popolazione di pazienti eterogenea, è essenziale un’attenta selezione del paziente. In questo contesto, sorgono diverse domande: (1) Qual è il vantaggio di aggiungere sorafenib a TACE non solo in termini di controllo della malattia, ma anche in termini di qualità della vita e costi? (2) Quali pazienti beneficerebbero maggiormente della combinazione TACE e sorafenib (asiatici/non asiatici, cirrotici/non cirrotici)? (3) Quali sono i criteri più appropriati per valutare la risposta terapeutica? Le risposte a queste domande sono fondamentali per definire la popolazione target e per progettare il protocollo ottimale. Lo studio di Kudo et al evidenzia la necessità di ottimizzare il trattamento per i pazienti con stadio BCLC B. 12 Al fine di raggiungere questo obiettivo, potrebbe essere necessario ridefinire i criteri sia per la selezione del paziente che per la valutazione del trattamento. Fino a quando nuovi studi per lo stadio BCLC non confermeranno i risultati ottenuti da Kudo et al, rimane una questione di dibattito se la combinazione di TACE più sorafenib sia una scelta di trattamento adatta per tutti i pazienti con HCC intermedio o se debba essere riservata solo a un gruppo specifico. Studi futuri che confrontano TACE più sorafenib rispetto a sorafenib da solo nello stadio BCLC possono migliorare ulteriormente la nostra comprensione del reale beneficio dell’aggiunta di sorafenib a TACE.

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