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“テロメアは遺伝物質を保護します”と、ロックフェラーのレオン-ヘス教授であるティティア-デ-ランゲ氏は述べています。 「テロメアのDNAは、細胞が分裂すると短くなり、最終的にはテロメアの予備が枯渇すると細胞分裂が停止します。”

de Langeの研究室からの新しい結果は、テロメアの短縮がヒトの癌を予防するのに役立つという最初の証拠を提供しています。 ELifeに掲載されたこの知見は、例外的な癌歴を有する家族の突然変異を分析することによって得られ、テロメアと癌との関係についての数十年前の問

長年の論争

卵や精子を生成する幹細胞を含む幹細胞では、テロメアは染色体の末端にテロメアDNAを付加する酵素であるテロメラーゼによって維持されている。 しかし、テロメラーゼは正常なヒト細胞には存在しないため、テロメアは枯れてしまいます。 このテロメア短縮プログラムは、正常なヒト細胞の分割数を約50に制限する。

テロメア短縮が癌に対する身体の防御の一部であり得るという考えは、数十年前に最初に提案された。 初期段階の腫瘍細胞が50回分割されると、科学者たちはテロメア予備の枯渇がさらなる癌の発症を妨げると想像した。 テロメラーゼを活性化するために管理し、それらの癌だけがこの障壁を突破することになります。

臨床観察はこの仮説を支持すると思われた。 「ほとんどの臨床的に検出可能な癌は、しばしば突然変異を介してテロメラーゼを再活性化している」とde Langeは言う。 さらに、マウス実験は、短縮テロメアが実際に癌から保護することができることを示した。 それにもかかわらず、テロメア腫瘍抑制システムの証拠は、過去二十年のためにとらえどころのないままであり、人間でのその存在は物議を醸す

数十年前の問題に対する解決策

テロメア腫瘍抑制経路は、適切な長さのテロメアで生まれた場合にのみ機能します; テロメアが長すぎる場合、テロメア予備は癌の発症を止めるために時間内に使い果たされないでしょう。 長いテロメアは、テロメラーゼを活性化する変異を含む突然変異が遺伝コードに忍び込むことができる間に癌細胞に追加の分裂を与えるでしょう。

de Langeの研究室は何十年もの間、テロメアが調節される複雑なプロセスを研究してきました。 彼女と他の人は、培養ヒト細胞のテロメア長を制限することができるタンパク質のセットを同定し、その中でTIN2と呼ばれるタンパク質を同定した。 TIN2が阻害されると、テロメラーゼは野生で走り、テロメアを過剰に伸長させる。 しかし、TIN2も出生時のテロメアの長さを調節するかどうかは知られていなかった。

テロメア腫瘍抑制剤の膠着状態は、オランダのRadboud大学医療センターの医師がいくつかの癌を起こしやすい家族についてde Langeに連絡するまで続いた。 医師は、これらの家族はTINF2、テロメアの長さを制御するためのツールTIN2タンパク質をコードする遺伝子に変異を持っていたことがわかりました。 その時、彼らはデ-ランゲに足を踏み入れるように頼んだ。

女性&科学研究員のIsabelle Schmutz氏は、CRISPR遺伝子編集技術を使用して、オランダの家族に見られるものとまったく同じ変異を持つ細胞を設計し、結果として得られた変異細胞を調べた。 彼女は、変異細胞が完全に機能するテロメアを有し、ゲノム不安定性を有さないことを発見した。 それらは、すべての意図および目的のために、正常な健康な細胞であった。

しかし、細胞には一つ間違ったことがありました。 「彼らのテロメアは長くなりすぎました」とde Lange氏は言います。 同様に、患者のテロメアは異常に長かった。 「これらの患者は、99パーセンタイルをはるかに上回っているテロメアを持っています」とde Lange氏は言います。

「データは、長いテロメアを持って生まれた場合、がんになるリスクが高いことを示しています」とde Lange氏は言います。 「これらの家族におけるテロメア腫瘍抑制経路の喪失が、乳癌、結腸直腸癌、黒色腫、および甲状腺癌にどのようにつながるかを見ています。 これらの癌は、通常、テロメア短縮によってブロックされていたであろう。 これらの家族の癌の広いスペクトルはテロメアの腫瘍のサプレッサーの細道の力を示します。”

この研究は、私たちの医学の理解を変えるための基礎科学の力を実証しています。 「テロメアがどのように規制されているかは根本的な問題です」とde Lange氏は言います。 “そして、根本的な問題に取り組むことによって、私たちは最終的に人間の病気の起源を理解することができました。”

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