Articles

1

«Telomerer beskytter det genetiske materialet,» sier Titia De Lange, Leon Hess Professor Ved Rockefeller. «DNA i telomerer forkorter når celler deler seg, og til slutt stopper celledeling når telomerreserven er utarmet.»

Nye resultater fra De Langes laboratorium gir det første beviset på at telomereforkortelse bidrar til å forhindre kreft hos mennesker, sannsynligvis på grunn av sin makt til å begrense celledeling. Publisert i eLife, ble funnene oppnådd ved å analysere mutasjoner i familier med eksepsjonelle krefthistorier, og de presenterer svaret på et tiår gammelt spørsmål om forholdet mellom telomerer og kreft.

en langvarig kontrovers

i stamceller, inkludert de som genererer egg og sæd, opprettholdes telomerer av telomerase, et enzym som legger telomert DNA til endene av kromosomer. Telomerase er ikke tilstede i normale humane celler, men det er derfor deres telomerer visner bort. Dette telomereforkortelsesprogrammet begrenser antall divisjoner av normale humane celler til omtrent 50.

ideen om at telomereforkortelse kunne være en del av kroppens forsvar mot kreft ble først foreslått for flere tiår siden. Når en tidlig stadium tumorcelle har delt 50 ganger, fant forskerne ut at uttømming av telomerreserven ville blokkere videre kreftutvikling. Bare de kreftene som klarer å aktivere telomerase, ville bryte gjennom denne barrieren.

annonse

Kliniske observasjoner syntes å støtte denne hypotesen. «De fleste klinisk detekterbare kreftformer har reaktivert telomerase, ofte gjennom mutasjoner,» sier De Lange. Videre viste museksperimenter at forkorting av telomerer faktisk kan beskytte mot kreft. Likevel, bevis for telomer tumor suppressor system forble unnvikende for de siste to tiårene, og dens eksistens hos mennesker forble kontroversielt.

løsningen på et tiår gammelt problem

telomere tumor suppressor pathway kan bare fungere hvis vi er født med telomerer av riktig lengde; hvis telomerer er for lange, ville telomerreserven ikke løpe ut i tide for å stoppe kreftutviklingen. Lengre telomerer vil gi kreftceller ytterligere divisjoner der mutasjoner kan krype inn i den genetiske koden, inkludert mutasjoner som aktiverer telomerase.

i flere tiår har de Langes laboratorium studert den komplekse prosessen som telomerer reguleres av. Hun og andre identifiserte et sett med proteiner som kan begrense telomerlengden i dyrkede humane celler, blant annet et protein kalt TIN2. NÅR TIN2 er hemmet, går telomerase vill og overforlenger telomerer. MEN DET var ikke kjent om TIN2 også regulerte telomerlengden ved fødselen.

dødvannet på telomere tumor suppressor fortsatte til leger Ved Radboud University Medical Center I Holland nådde ut til de Lange om flere kreftutsatte familier. Legene fant at disse familiene hadde mutasjoner I TINF2, genet som koder FOR TIN2 protein instrumental til å kontrollere telomer lengde. Det var da De ba De Lange om å gå inn.

Isabelle Schmutz, En Kvinne& Vitenskapelig postdoktor i de Lange lab, brukte CRISPR genredigeringsteknologi til å konstruere celler med nøyaktig de samme mutasjonene som de som ble sett i de nederlandske familiene og undersøkte de resulterende mutantcellene. Hun fant at mutantcellene hadde fullt funksjonelle telomerer og ingen genomisk ustabilitet. De var, for alle praktiske formål, normale friske celler.

Men det var en ting galt med cellene. «Deres telomerer ble for lange,» sier De Lange. På samme måte var pasientens telomerer uvanlig lange. «Disse pasientene har telomerer som er langt over 99-prosentilen,» sier De Lange.

«dataene viser at hvis du er født med lange telomerer, har du større risiko for å få kreft,» sier De Lange. «Vi ser hvordan tapet av telomer tumor suppressorveien i disse familiene fører til brystkreft, kolorektal kreft, melanom og skjoldbruskkreft. Disse kreftene ville normalt ha blitt blokkert av telomereforkortelse. Det brede spekteret av kreft i disse familiene viser kraften i telomere tumor suppressor pathway.»

studien er demonstrasjon av kraften i grunnleggende vitenskap for å forandre vår forståelse av medisin. «Hvordan telomerer reguleres er et grunnleggende problem,» sier De Lange. «Og ved å jobbe med et grunnleggende problem, var vi til slutt i stand til å forstå opprinnelsen til en menneskelig sykdom.»

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.