Articles

1

“telomeren beschermen het genetische materiaal”, zegt Titia de Lange, Professor Leon Hess bij Rockefeller. “Het DNA in telomeren verkort wanneer cellen delen, uiteindelijk stoppen celdeling wanneer de telomeer reserve is uitgeput.”

nieuwe resultaten van de Lange ‘ S lab leveren het eerste bewijs dat telomeer verkorting helpt kanker bij mensen te voorkomen, waarschijnlijk vanwege zijn vermogen om celdeling te beperken. Gepubliceerd in eLife, werden de bevindingen verkregen door mutaties in families met uitzonderlijke kankergeschiedenis te analyseren, en zij presenteren het antwoord op een decennia-oude Vraag over de relatie tussen telomeren en kanker.

een langdurige controverse

In stamcellen, waaronder die welke eieren en sperma genereren, worden telomeren in stand gehouden door telomerase, een enzym dat telomerisch DNA toevoegt aan de uiteinden van chromosomen. Telomerase is niet aanwezig in normale menselijke cellen, echter, dat is de reden waarom hun telomeren verwelken. Dit telomere verkorting programma beperkt het aantal afdelingen van normale menselijke cellen tot ongeveer 50.

het idee dat het verkorten van telomeren deel zou kunnen uitmaken van de verdediging van het lichaam tegen kanker werd decennia geleden voor het eerst voorgesteld. Zodra een vroeg stadium tumorcel 50 keer heeft verdeeld, dachten de wetenschappers, zou de uitputting van de telomeerreserve verdere kankerontwikkeling blokkeren. Alleen die kankers die erin slagen om telomerase te activeren zouden door deze barrière breken.

advertentie

klinische waarnemingen leken deze hypothese te ondersteunen. “De meeste klinisch detecteerbare kankers hebben telomerase opnieuw geactiveerd, vaak door mutaties”, zegt de Lange. Bovendien hebben muisexperimenten aangetoond dat verkorting van telomeren inderdaad bescherming biedt tegen kanker. Niettemin, bleef het bewijsmateriaal voor het systeem van het tumorontstoringsapparaat van telomere ongrijpbaar voor de afgelopen twee decennia, en zijn bestaan in mensen bleef controversieel.

de oplossing voor een decennia oud probleem

de telomeer tumor suppressor route kan alleen werken als we geboren worden met telomeren van de juiste lengte; als de telomeren te lang zijn, zou de telomeerreserve niet op tijd opraken om de ontwikkeling van kanker te stoppen. De langere telomeren zullen kankercellen extra afdelingen veroorloven waarin de veranderingen in de genetische code kunnen kruipen, met inbegrip van veranderingen die telomerase activeren.

het laboratorium van de Lange bestudeert al tientallen jaren het complexe proces waarmee telomeren worden gereguleerd. Zij en anderen identificeerden een reeks proteã nen die telomere lengte in gekweekte menselijke cellen kunnen beperken, onder hen een proteã ne genoemd TIN2. Wanneer TIN2 wordt geremd, loopt telomerase wild en over-verlengt telomeren. Maar het was niet bekend of TIN2 ook telomeerlengte regelde bij de geboorte.

de patstelling op de telomere tumorsuppressor ging door totdat artsen in het Radboud University Medical Center in Holland contact opnamen met de Lange over verschillende kankergevoelige families. De artsen vonden dat deze families mutaties in TINF2 hadden, het gen dat het TIN2-eiwit codeert dat instrumenteel is voor het controleren van telomeerlengte. Toen vroegen ze de Lange om in te grijpen.Isabelle Schmutz, een vrouwelijke postdoctorale onderzoeker in het de Lange lab, gebruikte CRISPR gen-editing technologie om cellen te ontwikkelen met precies dezelfde mutaties als die in de Nederlandse families en onderzocht de resulterende mutantcellen. Ze vond dat de gemuteerde cellen volledig functionele telomeren hadden en geen genomische instabiliteit. Het waren, in alle opzichten, normale gezonde cellen.

maar er was één ding mis met de cellen. “Hun telomeren werden te lang”, zegt de Lange. Ook de telomeren van de patiënt waren ongewoon lang. “Deze patiënten hebben telomeren die ver boven het 99e percentiel liggen”, zegt de Lange.

“de gegevens tonen aan dat als je geboren bent met lange telomeren, je een groter risico hebt op het krijgen van kanker,” zegt de Lange. “We zien hoe het verlies van de telomeer tumor suppressor route in deze families leidt tot borstkanker, colorectale kanker, melanoom, en schildklierkanker. Deze kanker zou normaal zijn geblokkeerd door telomere verkorting. Het brede spectrum van kanker in deze families toont de macht van de weg van de telomere tumor suppressor.”

the study is demonstration of the power of basic science to transformate our understanding of medicine. “Hoe telomeren worden gereguleerd is een fundamenteel probleem”, zegt de Lange. “En door te werken aan een fundamenteel probleem, waren we uiteindelijk in staat om de oorsprong van een menselijke ziekte te begrijpen.”

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.