Articles

Ändra taktik i mellanliggande HCC: TACE plus sorafenib / Gut

  • lever
  • cancer

hepatocellulärt karcinom (HCC) representerar ett allvarligt hälsoproblem, främst på grund av den höga cancerrelaterade dödligheten. Transarteriell kemoembolisering (TACE) används för närvarande som första linjens behandling för mellanliggande steg HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) steg B), trots att detta stadium omfattar patienter med ett brett spektrum av leverfunktion, varierande tumörnummer och storlek.1-4 i klinisk praxis, endast 50% -60% av patienterna med BCLC steg B nytta av TACE, så TACE upprepas vanligtvis för att uppnå maximal tumör recession. De viktigaste faktorerna som påverkar effektiviteten av TACE inkluderar försämringen av både leverfunktionen och återfallsfrekvensen. Det senare är resultatet av det angiogena svaret som utlöses av tace-inducerad hypoxi, vilket stimulerar kvarvarande tumörtillväxt.5 Detta har lett till konceptet att kombinera TACE med en antiangiogen behandling som sorafenib kommer att erbjuda bättre tumörkontroll.6 under det senaste decenniet testades denna hypotes i flera försök, men resultaten var inkonsekventa.7-10 enligt en ny metaanalys var kombinationen av TACE Plus sorafenib för oreserverbar HCC överlägsen när det gäller tid till progression men inte i total överlevnad (OS).11

i Gut publiceras en ny studie som kombinerar TACE med sorafenib, TACTICS trial.12 författarna rapporterar att hos patienter med BCLC-Stadium B nådde progressionsfri överlevnad (PFS), som var 13 månader med TACE ensam, 25 månader med tillsats av sorafenib till TACE. På samma sätt ökade tiden till obehandlad (otagbar) progression signifikant från 21 till 27 månader. Inga signifikanta skillnader i biverkningar mellan de två behandlingsarmarna observerades. Denna studie sticker ut för att vara klart positiv med längre tid att nå slutpunkter än de i tidigare studier (tabell 1).

visa den här tabellen:

  • Visa inline
  • visa popup
Tabell 1

tace Plus sorafenib-studier för BCLC-steg B

flera aspekter av TAKTIKFÖRSÖKET måste diskuteras. Denna studie använde nya tace-progressionskriterier, enligt vilka PFS definierades som tiden till antingen otagbar progression eller död. För närvarande är de vanligaste utvärderingsradiologiska kriterierna för svar på TACE baserade på mätningen antingen av tumören som helhet (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors V.1.1) eller av dess livskraftiga del (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), utan att ta hänsyn till mönstren för HCC-progression.13 i TACTICS-studien utvärderade författarna behandlingen baserat på Response Evaluation Criteria i levercancer (RECICL), enligt vilken nya intrahepatiska lesioner inte längre betraktades som progressiv sjukdom (PD). PFS definierades som tiden från randomisering till PD eller död oavsett orsak, och de definierar progression som obehandlad (Otagbar) progression, orsakad av patientens oförmåga att ytterligare ta emot eller dra nytta av TACE av skäl som inkluderade intrahepatisk Tumörprogression (25% ökning jämfört med baslinjen) enligt RECICL, detektering av extrahepatisk spridning, vaskulär invasion eller övergående försämring av leverfunktionen till Child – Pugh C efter TACE.

tidpunkten för sorafenibadministrering i förhållande till TACE är viktig och skiljer sig åt mellan olika studier. Flera tillvägagångssätt har testats för tidpunkten för sorafenib-initiering: (1) Sekventiell administrering, (2) avbruten administrering och (3) kontinuerlig administrering.14 det sekventiella tillvägagångssättet innefattar att behandla patienter med TACE och sedan initiera sorafenibbehandlingen (som en adjuvansbehandling) när TACE-sessionerna har slutförts.7 8 det avbrutna tillvägagångssättet innebär att patienter behandlas med sorafenib mellan tace-sessionerna och pausar sorafenib under TACE för att undvika eventuella biverkningar.9 10 i det kontinuerliga tillvägagångssättet ordineras patienter sorafenib utan avbrott före, under och efter TACE. Även om de två första metoderna kan vara överlägsna när det gäller att minska komplikationer, har den tredje metoden fördelen att potentiellt eliminera det angiogena svaret efter tace-inducerad hypoxi och kan därför förhindra tumörtillväxt efter TACE.15 genomförbarheten av detta tillvägagångssätt demonstrerades i en inledande fas I-studie som bedömde sorafenib ges kontinuerligt och som började 7 dagar före TACE.16 i TACTICS-studien började patienter som ingick i tace Plus sorafenib-armen sorafenib 2-3 veckor före TACE, i en dos av 400 mg en gång dagligen. Detta tillvägagångssätt syftade till att normalisera tumörkärlen, förbättra tace-effektiviteten och undertrycka kaskaden av proangiogenetiska signalvägar som utlöses av tace-inducerad hypoxi. I TACTICS-studien administrerades TACE ’on demand’ vid tillväxten av de livskraftiga lesionerna, medan i fas 2space-studien planerades TACE-sessionerna.9

den population som ingick i TACTICS-studien skiljer sig signifikant från den patientpopulation som ingick i tidigare studier där TACE kombinerades med sorafenib. I TACTICS-studien klassificerades 80% av patienterna som Child-Pugh A5 jämfört med 60% -68% i tidigare studier.7-10 inte överraskande tenderar patienter med ett mindre avancerat Child-Pugh-stadium att ha en längre OS när de behandlas med sorafenib.15 en annan möjlig skillnad i patientpopulationen är andelen icke-cirrotiska patienter. I tidigare studier omfattade kohorterna upp till 80% av cirrotiska patienter, medan denna andel inte angavs i TACTICS-studien.

dessa specificiteter i TACTICS-försöksdesignen resulterade i en längre sorafenib-behandlingslängd (38 veckor) jämfört med tidigare studier (17-21 veckor). Eftersom BCLC steg B innefattar en heterogen patientpopulation är noggrant patientval viktigt. I denna inställning uppstår flera frågor: (1) Vad är fördelen med att lägga sorafenib till TACE inte bara när det gäller sjukdomsbekämpning utan också när det gäller livskvalitet och kostnader? (2) Vilka patienter skulle dra mest nytta av kombinationen TACE och sorafenib (Asiatisk/icke-Asiatisk, cirrotisk/icke-cirrotisk)? (3) Vilka kriterier är mest lämpliga för utvärdering av terapeutiskt svar? Svaren på dessa frågor är avgörande för att definiera målpopulationen och för att utforma det optimala protokollet. Studien av Kudo et al belyser behovet av att optimera behandlingen för patienter med BCLC steg B. 12 för att uppnå detta, omdefiniera kriterierna för både patientval och behandlingsutvärdering kan krävas. Tills nya studier för BCLC-steg B bekräftar resultaten från Kudo et al, är det fortfarande en fråga om debatt om kombinationen av TACE plus sorafenib är ett lämpligt val av behandling för alla patienter med mellanliggande HCC eller om den endast bör reserveras för en specifik grupp. Framtida studier som jämför TACE Plus sorafenib kontra sorafenib ensam i BCLC steg B kan ytterligare förbättra vår förståelse för den verkliga fördelen med att lägga sorafenib till TACE.

    1. Marrero JA,
    2. Kulik LM,
    3. Sirlin CB, et al

    . Diagnos, staging och hantering av hepatocellulärt karcinom: 2018 övningsvägledning av American association for the study of liver diseases. Hepatologi 2018; 68: 723-50.doi: 10.1002 / hep.29913

    1. Omata M,
    2. Cheng A-L,
    3. Kokudo N, et al

    . Riktlinjer för klinisk praxis i Asien och Stillahavsområdet för hantering av hepatocellulärt karcinom: en uppdatering från 2017. Hepatol Int 2017;11:317–70.doi: 10.1007 / s12072-017-9799-9

    1. koreanska levercancer Association
    2. National Cancer Center

    . 2018 Korean liver cancer Association-National cancer center Korea practice riktlinjer för hantering av hepatocellulärt karcinom. Tarmlever 2019; 13: 227-99.doi: 10.5009 / gnl19024

    1. Bolondi L,
    2. Burroughs A,
    3. Dufour J-F, et al

    . Heterogenitet hos patienter med mellanliggande (BCLC B) hepatocellulärt karcinom: förslag till underklassificering för att underlätta behandlingsbeslut. Semin Lever Dis 2012; 32: 348-59.doi: 10.1055 / s-0032-1329906

    1. Lencioni r

    . Loco-Regional behandling av hepatocellulärt karcinom. Hepatologi 2010; 52: 762-73.doi: 10.1002 / hep.23725

    1. Dufour J-F,
    2. Johnson P

    . Levercancer: från molekylär patogenes till nya terapier: sammanfattning av EASL single topic conference. J Hepatol 2010; 52: 296-304.doi: 10.1016/j.jhep.2009.11.010

    1. Kudo M,
    2. Imanaka K,
    3. Chida N, et al

    . Fas III-studie av sorafenib efter transarteriell kemoembolisering hos japanska och koreanska patienter med oresekterbart hepatocellulärt karcinom. Eur J Cancer 2011; 47: 2117-27.doi: 10.1016/j.ejca.2011.05.007

    1. parkera J-W,
    2. Koh YH,
    3. Kim HB, et al

    . Fas II-studie av samtidig transarteriell kemoembolisering och sorafenib hos patienter med oresekterbart hepatocellulärt karcinom. J Hepatol 2012; 56: 1336-42.doi: 10.1016/j.jhep.2012.01.006

    1. Lencioni R,
    2. Llovet JM,
    3. Han G, et al

    . Sorafenib eller placebo plus TACE med doxorubicin-eluerande pärlor för mellanliggande steg HCC: rymdförsöket. J Hepatol 2016; 64: 1090-8.doi: 10.1016/j.jhep.2016.01.012

    1. Meyer T,
    2. räv R,
    3. Ma YT, et al

    . Sorafenib i kombination med transarteriell kemoembolisering hos patienter med icke resecerbart hepatocellulärt karcinom (TACE 2): En randomiserad placebokontrollerad, dubbelblind fas 3-studie. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 565-75.doi: 10.1016 / S2468-1253(17)30156-5

    1. Li l,
    2. Zhao W,
    3. Wang M, et al

    . Transarteriell kemoembolisering plus sorafenib för hantering av oåterkallelig hepatocellulär karcinom: en systematisk granskning och metaanalys. BMC Gastroenterol 2018; 18: 138.doi:10.1186 / s12876-018-0849-0

    1. Kudo M,
    2. Ueshima K,
    3. Ikeda M, et al

    . Randomiserad, multicenter prospektiv studie av transarteriell kemoembolisering (TACE) plus sorafenib jämfört med TACE ensam hos patienter med hepatocellulärt karcinom: TAKTIKSTUDIE 2019.

    1. Tovoli F,
    2. Renzulli M,
    3. Granito A, et al

    . Radiologiska kriterier för svar på systemiska behandlingar för hepatocellulärt karcinom. Hepat Oncol 2017; 4: 129-37.doi:10.2217 / hep-2017-0018

    1. Strebel BM,
    2. Dufour J-F

    . Kombinerat tillvägagångssätt för hepatocellulärt karcinom: ett nytt behandlingskoncept för nonresectable sjukdom. Expert Rev Anticancer Ther 2008; 8: 1743-9.doi: 10.1586 / 14737140.8.11.1743

    1. Ziogas IA,
    2. Tsoulfas G

    . Sorafenibs utvecklande roll i hanteringen av hepatocellulärt karcinom. Världen J Clin Oncol 2017; 8: 203-13.doi: 10.5306/wjco.v8.i3.203

    1. Dufour J-F,
    2. Hoppe H,
    3. Heim MH, et al

    . Kontinuerlig administrering av sorafenib i kombination med transarteriell kemoembolisering hos patienter med hepatocellulärt karcinom: resultat av en fas i-studie. Onkolog 2010; 15: 1198-204.doi: 10.1634 / theoncologist.2010-0180

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.