Articles

1

”telomerer skyddar det genetiska materialet”, säger Titia de Lange, Leon Hess-Professor vid Rockefeller. ”DNA i telomerer förkortas när celler delar sig, så småningom stoppar celldelningen när telomerreserven är utarmad.”

nya resultat från de Langes laboratorium ger det första beviset på att telomerförkortning hjälper till att förebygga cancer hos människor, troligen på grund av dess kraft att begränsa celldelningen. Publicerad i eLife, resultaten erhölls genom att analysera mutationer i familjer med exceptionella cancerhistorier, och de presenterar svaret på en decennier gammal fråga om förhållandet mellan telomerer och cancer.

en långvarig kontrovers

i stamceller, inklusive de som genererar ägg och spermier, upprätthålls telomerer av telomeras, ett enzym som lägger till telomer DNA i ändarna av kromosomer. Telomeras är inte närvarande i normala mänskliga celler, vilket är anledningen till att deras telomerer vissnar bort. Detta telomerförkortningsprogram begränsar antalet uppdelningar av normala mänskliga celler till cirka 50.

tanken att telomerförkortning kan vara en del av kroppens försvar mot cancer föreslogs först för årtionden sedan. När en tumörcell i tidigt stadium har delats 50 gånger, trodde forskare att utarmning av telomerreserven skulle blockera ytterligare cancerutveckling. Endast de cancerformer som lyckas aktivera telomeras skulle bryta igenom denna barriär.

annons

kliniska observationer verkade stödja denna hypotes. ”De flesta kliniskt detekterbara cancerformer har återaktiverat telomeras, ofta genom mutationer”, säger De Lange. Dessutom visade musexperiment att förkortning av telomerer verkligen kan skydda mot cancer. Icke desto mindre förblev bevis för telomertumörsuppressorsystemet svårfångat under de senaste två decennierna, och dess existens hos människor förblev kontroversiell.

lösningen på ett decennier gammalt problem

telomertumörsuppressorvägen kan bara fungera om vi är födda med telomerer av rätt längd; om telomererna är för långa skulle telomerreserven inte ta slut i tid för att stoppa cancerutvecklingen. Längre telomerer kommer att ge cancerceller ytterligare uppdelningar under vilka mutationer kan krypa in i den genetiska koden, inklusive mutationer som aktiverar telomeras.

i årtionden har de Langes laboratorium studerat den komplexa processen genom vilken telomerer regleras. Hon och andra identifierade en uppsättning proteiner som kan begränsa telomerlängden i odlade mänskliga celler, bland dem ett protein som heter TIN2. När TIN2 hämmas löper telomeras vild och förlänger telomerer. Men det var inte känt om TIN2 också reglerade telomerlängden vid födseln.

dödläget på telomertumörsuppressorn fortsatte tills läkare vid Radboud University Medical Center i Holland nådde ut till de Lange om flera cancerbenägna familjer. Läkarna fann att dessa familjer hade mutationer i TINF2, genen som kodar för TIN2-proteinet som är avgörande för att kontrollera telomerlängden. Det var då de bad De Lange att gå in.

Isabelle Schmutz, en kvinna &vetenskaplig postdoktor i de Lange lab, använde CRISPR-genredigeringsteknik för att konstruera celler med exakt samma mutationer som de som ses i de nederländska familjerna och undersökte de resulterande mutanta cellerna. Hon fann att de mutanta cellerna hade fullt fungerande telomerer och ingen genomisk instabilitet. De var, för alla ändamål, normala friska celler.

men det var en sak fel med cellerna. ”Deras telomerer blev för långa”, säger De Lange. På samma sätt var patientens telomerer ovanligt långa. ”Dessa patienter har telomerer som ligger långt över den 99: e percentilen”, säger De Lange.

”uppgifterna visar att om du är född med långa telomerer, har du större risk att få cancer”, säger De Lange. ”Vi ser hur förlusten av telomertumörsuppressorvägen i dessa familjer leder till bröstcancer, kolorektal cancer, melanom och sköldkörtelcancer. Dessa cancerformer skulle normalt ha blockerats av telomerförkortning. Det breda spektrumet av cancer i dessa familjer visar kraften i telomertumörsuppressorvägen.”

studien är demonstration av grundvetenskapens kraft för att förändra vår förståelse av medicin. ”Hur telomerer regleras är ett grundläggande problem”, säger De Lange. ”Och genom att arbeta med ett grundläggande problem kunde vi så småningom förstå ursprunget till en mänsklig sjukdom.”

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.